Játra zaujímají strategicky významnou pozici v cirkulaci, jsou prvním orgánem, který se dostává do styku s krví přicházející ze střeva, což představuje přísun vstřebaných živin, ale také xenobiotik, toxinů a mikroorganismů střevního původu.

Funkční morfologie jater
Četné jaterní funkce zajišťují vedle vlastních parenchymových buněk - hepatocytů, které představují asi 60 % celkové buněčné populace jaterní tkáně, také neparenchymové buňky. Mezi ně řadíme Kupfferovy buňky (25-30 %), endotelové buňky, epitelové buňky žlučových cest, ITO buňky (hvězdicové buňky) a Pit buňky. Periportální a perivenózní hepatocyty se navzájem liší především enzymovou výbavou a množstvím a uspořádáním buněčných organel, což je příčinou jejich rozdílné metabolické kapacity. Poznání funkční heterogenity hepatocytů vedlo k přehodnocení názoru na základní stavební jednotku jater. Namísto klasického morfologického pohledu, který orientuje základní jednotku jater - jaterní lobulus -kolem centrální žíly, funkční přístup je založen na vztahu hepatocytů k přívodným cévám. Základní funkční jednotkou jater je acinus - nepravidelný mikroskopický útvar uspořádaný kolem osy tvořené terminální jaterní arteriolou, terminální portální venulou, žlučovodem, nervem a lymfatickou cévou. Takto definovaný acinus je uložen mezi dvěma nebo více centrálními žilami, které se nacházejí na periferii acinu. Ten je členěn na 3 zóny:
1. zóna - nejbližší přívodným cévám - je místem s převahou oxidačních dějů, probíhá zde ß-oxidace mastných kyselin, katabolismus aminokyselin, tvorba močoviny, glukoneogeneze, uvolňování glukózy do krve, tvorba žluči, syntéza cholesterolu
2. zóna - střední - přechodná
3. zóna - nejvzdálenější (na periferii acinu) - je místem s převahou biotransformačních dějů, perivenózní hepatocyty jsou odpovědné za vychytávání glukózy, syntézu glykogenu, glykolýzu, lipogenezi a ketogenezi.

Rozlišujeme dva typy zonální heterogenity hepatocytů: gradientový typ, kdy je příslušný enzym přítomen ve všech hepatocytech, avšak existuje gradient enzymové aktivity mezi periportálními a perivenózními hepatocyty. Druhý je kompartmentový typ zonální heterogenity, kdy je enzym exprimován pouze v některých hepatocytech, zatímco v buňkách jiné zóny jej nelze detekovat. Zonální heterogenita hepatocytů vykazuje často dynamiku a významně se mění v závislosti na aktuálním metabolickém stavu. Regulace je zajištěna buď na pretranslační úrovni (např. v případě fosfoenolpyruvátkarboxykinázy), nebo na posttranslační úrovni (pyruvátkináza). Exprese genů je řízena především dostupností substrátů a hormonů pro jednotlivé hepatocyty, zdá se však, že se uplatňuje také nervová regulace a lokálně produkované mediátory jako např. eikosanoidy.
Pro zajištění komplexních funkcí jater jsou kromě hepatocytů nepostradatelné také neparenchymové buňky. Kupfferovy buňky patří mezi tkáňové makrofágy, jsou součástí mononukleárního fagocytárního systému a jsou lokalizovány především v periportální oblasti jaterního acinu. Fagocytují látky s potencionálně škodlivým účinkem přiváděné do jater portální krví a brání tak jejich přenosu do systémové cirkulace. Kupfferovy buňky fagocytují také imunokomplexy, staré erytrocyty či zbytky rozpadlých buněk. Tyto makrofágy mohou být aktivovány různými faktory, mezi něž patří endotoxin, sepse, šok, arachidonová kyselina, některé cytokiny a další. Důsledkem aktivace je tvorba široké řady produktů, např. signálních molekul sloužících intercelulární komunikaci (interleukiny - IL-1 a IL-6, tumor nekrotizující faktor - TNFalfa a interferon alfa a beta, eikosanoidy). Cytotoxické působení Kupfferových buněk je zajištěno produkcí superoxidu a látek s protinádorovým působením.
Endotelové buňky tvoří velmi významnou bariéru mezi krví a hepatocyty. Liší se od ostatních endotelových buněk tím, že nemají pravou bazální membránu, jsou vybaveny velkým množstvím fenestrací, které vytvářejí biofiltr mezi sinusoidální krví a tekutinou v Disseho prostoru. Mají mimořádnou schopnost endocytózy a významně se podílejí na vychytávání makromolekul a malých částic z oběhu. Zajišťují receptorem zprostředkovaný záchyt modifikovaných lipoproteinů (především HDL a LDL), transferinu, ceruloplazminu a řady dalších látek, mají schopnost syntézy efektorových molekul, např. prostacyklinu, prostaglandinu E a řady cytokinů, a jsou schopny endocytózy částic do velikosti
0,1 µm.
ITO buňky se nacházejí v subendotelovém prostoru, obsahují aktin a myozin, kontraktilní proteiny, které mohou být aktivovány endotelinem-1 a substancí P. Jsou také zdrojem bílkovin extracelulární matrix. Ve zdravých játrech jsou v těchto buňkách skladovány retinoidy. Po poškození hepatocytů jaterní hvězdicové buňky ztrácejí tukové kapénky, proliferují a migrují do perivenózního prostoru, mění svůj fenotyp na myofibroblastům podobné buňky a produkují kolagen typu I, III, IV a laminin. Nepochybně tak přispívají k rozvoji jaterní fibrózy a cirhózy.
Pit buňky patří mezi vysoce pohyblivé lymfocyty ze skupiny přirozených zabíječů (natural killers) a slouží ochraně proti virovým infekcím a metastatickým nádorovým buňkám.

Metabolické funkce jater
Metabolismus sacharidů
Játra mají klíčové postavení v udržení přiměřené hladiny glukózy v krvi, hovoříme o glukostatické funkci jater. V případě nadbytku glukózy v krvi dochází v játrech k vyššímu vychytávání glukózy, zároveň je stimulována syntéza a uskladnění glykogenu, vyšší aktivitu vykazují také glykolýza a lipogeneze. Naopak při poklesu glykemie játra udržují přiměřenou hladinu glukózy v krvi pomocí glykogenolýzy a glukoneogeneze. Během krátkodobého hladovění játra uvolňují dostatečné množství glukózy k zajištění činnosti neuronů centrálního nervového systému (asi 7,5 g /hod.), 2/3 této glukózy jsou získány glykogenolýzou a 1/3 glukoneogenezí. Během déletrvajícího hladovění dochází k depleci glykogenu v játrech, mozek se však již po 24 hodinách na tuto situaci adaptuje, část energie získává utilizací ketolátek a potřeba glukózy se snižuje na 2 g/hodinu. Zdrojem glukózy i ketolátek je stimulovaná glukoneogeneze. Glukóza je transportována přes cytoplazmatickou membránu hepatocytů obousměrně facilitovanou difuzí pomocí glukózového transportéru Glut 2.
Metabolismus glukózy v játrech je regulován přítomností hormonů a koncentrací substrátů, uplatňuje se také nervová regulace, změny objemu hepatocytů v důsledku osmoticky podmíněného transportu vody a významnou roli hraje také zonální heterogenita hepatocytů. Syntéza glykogenu je stimulována především vzestupem koncentrace glukózy v portální krvi spolu s inzulinem, stimulačně působí rovněž aktivace parasympatického nervového systému. Periportální hepatocyty tvoří glykogen také z glukogenních substrátů, hlavně laktátu. Glykogenolýza je aktivována zejména glukagonem a katecholaminy. Při hladovění se zvyšuje koncentrace glukagonu, katecholaminů a glukokortikoidů. Tyto hormony jsou odpovědny za zvýšení aktivit fosfoenolpyruvátkarboxykinázy, fruktóza-1,6-bifosfatázy a glukóza-6-fosfatázy a současný pokles aktivit pyruvátkinázy, 6-fosfofrukto-1-kinázy a glukokinázy. Důsledkem těchto změn je stimulace glukoneogeneze.
V játrech dochází také ke konverzi galaktózy a laktózy na glukózu.

Metabolismus aminokyselin a amoniaku
Nezastupitelná je úloha jater při udržování konstantní hladiny aminokyselin v plazmě, přestože se do určité míry uplatňují také jiné orgány. Při poklesu plazmatické koncentrace aminokyselin je uvolňován glukagon a ten stimuluje proteolýzu v játrech, naopak vzestup koncentrace inzulinu a aminokyselin v plazmě proteolýzu v jaterní tkáni tlumí. Játra zachycují velmi účinně především glukoplastické aminokyseliny (alanin, serin a treonin). Většina esenciálních aminokyselin je degradována v játrech. Výjimku tvoří aminokyseliny s rozvětveným řetězcem (leucin, valin a izoleucin), které mohou být v játrech využity pro proteosyntézu, ale nedochází zde k jejich katabolismu. V játrech však mohou být oxidována alfa-ketoanaloga aminokyselin s rozvětveným řetězcem uvolněná z kosterní svaloviny. Jednou z nejdůležitějších funkcí jater je schopnost syntetizovat prakticky všechny neesenciální aminokyseliny.
V játrech je značné množství amoniaku různého původu. Portální krví je přiváděn amoniak, který vzniká činností střevní mikroflóry, a amoniak tvořený střevní sliznicí z glutaminu. Přímo v játrech je amoniak produkován deaminací aminokyselin. Deaminace aminokyselin je nezbytná, mají-li být využity jako zdroj energie nebo konvertovány na cukry nebo tuky. Jaterní acinus je vybaven dvěma účinnými systémy pro detoxikaci amoniaku. Prvním je ornitinový cyklus, v němž je amoniak detoxikován za vzniku močoviny, druhou cestou je syntéza glutaminu. Zatímco tvorba močoviny je lokalizována především v periportálních hepatocytech, syntéza glutaminu probíhá v perivenózní oblasti. V intaktních játrech je asi 80 % amoniaku portálního původu detoxikováno v ornitinovém cyklu, malé perivenózní hepatocyty pak s vysokou účinností přeměňují zbylý amoniak na glutamin. Neschopnost jater eliminovat účinně amoniak přispívá k rozvoji jaterní encefalopatie.
Detoxikace amoniaku je důležitá také pro udržení acidobazické rovnováhy. Úplná oxidace proteinů poskytuje značné množství amoniového kationtu a hydrogenuhličitanového aniontu, obě látky jsou využity k syntéze močoviny, čímž dochází k eliminaci značného množství bikarbonátů. Současné poznatky dokladují, že játra se významně podílejí na udržení extracelulární koncentrace hydrogenuhličitanu změnou aktivity tvorby močoviny. V periportálním kompartmentu je odstraňování hydrogenuhličitanu cestou syntézy močoviny řízeno aktuálním acidobazickým stavem. V případě potlačení tvorby močoviny v zájmu udržení pH hladina amoniaku nestoupá, protože tvorba glutaminu v perivenózní oblasti je záložním systémem detoxikace amoniaku. Koordinované řízení metabolismu glutaminu v játrech a ledvinách je nezbytné pro udržení koncentrace amoniaku a acidobazické rovnováhy.

Syntéza proteinů
Všechny plazmatické proteiny s výjimkou imunoglobulinů a von Willebrandova faktoru produkovaného endoteliálními buňkami jsou syntetizovány v játrech. Maximální kapacita pro tvorbu plazmatických proteinů činí 20 - 50 g denně. Deplece plazmatických proteinů vede k indukci proliferačních procesů v játrech, projevujících se zvýšením počtu mitóz, zvětšením hmotnosti jater a zvýšením funkční kapacity jater. Tvorbě plazmatických proteinů mohou přispívat i neparenchymové buňky. Příkladem je retionol vázající protein a alfa1-antitrypsin, které se tvoří také v Kupfferových buňkách a ITO buňkách. Poločas plazmatických proteinů je značně rozdílný a pohybuje v rozmezí hodin (srážecí faktory) až 14 dnů (albumin, cholinesteráza). Akutní jaterní selhání se manifestuje s ohledem na plazmatické proteiny nejdříve jako porucha hemokoagulace.
Jednotlivé parenchymové buňky nejsou specializované na tvorbu určitého typu proteinu, hepatocyt je obvykle schopen tvořit celé spektrum bílkovin, jak bylo prokázáno metodou in situ hybridizace specifických mRNA. Kromě albuminu a C-reaktivního proteinu patří všechny plazmatické proteiny tvořené v játrech mezi glykoproteiny. Proteiny se tvoří v hepatocytech kontinuálně a jsou skladovány v endoplazmatickém retikulu a Golgiho aparátu. Na příslušné stimuly jsou vylučovány do krve procesem exocytózy.
Syntézu proteinů v játrech inhibuje glukagon, vazopresin a pokles koncentrace aminokyselin v krvi. Stimulačně naopak působí inzulin, hormony štítné žlázy, růstový hormon a zvýšený přísun aminokyselin. Játra jsou také hlavním místem tvorby proteinů akutní fáze (např. C-reaktivní protein, ceruloplasmin, složka C3 komplementu, alfa1-antitrypsin, alfa1-antichymotrypsin). Jedná se o heterogenní skupinu plazmatických proteinů, jejichž koncentrace rychle stoupá v reakci na poškození tkáně např. zánětem. Indukce tvorby proteinů akutní fáze je zprostředkována cytokiny (IL-1, IL-6, tumor nekrotizující faktor), pouze však za permisivního účinku glukokortikoidů. Funkce proteinů akutní fáze jsou rozmanité, některé působí imunomodulačně, další jsou inhibitory proteáz a snižují proteolytickou aktivitu enzymů vylučovaných zánětlivými buňkami.

Metabolismus lipidů
Stejně jako u ostatních živin, i v případě metabolismu lipidů a lipoproteinů jsou játra ústředním orgánem. V játrech je vysoká aktivita ß-oxidace mastných kyselin, probíhá tu tvorba značného množství cholesterolu a fosfolipidů, tvoří se lipoproteiny a dochází k lipogenezi - konverzi sacharidů a proteinů na tuk. Při ß-oxidaci mastných kyselin vzniká acetylCoA, část je utilizována v játrech, část poskytuje kondenzací kyselinu acetoctovu (ta je vysoce rozpustná, difunduje do extracelulární tekutiny a v jiných tkáních může být rekonvertována na acetyl CoA - a následně využita jako zdroj energie).
V mikrozomech a cytozolu hepatocytů dochází k tvorbě cholesterolu hlavně z acetyl-CoA, klíčovým enzymem biogeneze cholesterolu je 3-hydroxy-3-metylglutaryl -CoA-reduktáza, katalyzující přeměnu HMG-CoA na mevalonát. Dojde-li k poklesu obsahu cholesterolu v hepatocytech, dojde k upregulaci LDL-receptorů a současně stimulaci HMG-CoA-reduktázy. Hlavním metabolitem cholesterolu jsou primární žlučové kyseliny (cholová a chenodeoxycholová), tvořené výhradně v játrech. Po konjugaci s glycinem nebo taurinem jsou v podobě sodných či draselných solí vyloučeny do žluči. Více než 90 % žlučových kyselin se vrací enterohepatálním oběhem do jater, k absorpci dochází v terminálním ileu kotransportem se sodíkem. Účinkem střevních bakterií vznikají sekundární žlučové kyseliny - deoxycholová a lithocholová. Množství produkovaných žlučových kyselin závisí na koncentraci
7alfa-cholesterolu, jehož tvorba je katalyzována mikrozomální cholesterol-7alfa-hydroxylázou. V játrech se tvoří také některé enzymy lipidového metabolismu (lecitin-cholesterolacyltransferáza - LCAT a jaterní triacylglycerollipáza).
V případě lipoproteinů funkce jater spočívá v tvorbě apoproteinů, které nejsou pouze nezbytnou solubilizační složkou lipoproteinových částic, ale uplatňují se v procesu receptorem zprostředkované endocytózy lipoproteinů a jako aktivátory enzymů lipidového metabolismu. Při nadměrném přísunu glukózy do jater dochází ke konverzi na mastné kyseliny a následné esterifikaci s glycerolem. Ve formě VLDL jsou pak tyto lipidy vyloučeny do krve a zpracovány v tukové tkáni či kosterní svalovině. VLDL obsahují apoB-100, apoC-II a apo E. Jejich zbytky - IDL obsahující apoB-100 a apo E jsou částečně vychytávány játry prostřednictvím LDL receptorů, popř. jsou v plazmě přeměněny na LDL (po ztrátě apo E). LDL poskytuje cholesterol extrahepatickým tkáním. Přítomnost LDL receptorů v játrech umožňuje opakovaný záchyt a zpracování cholesterolu.
Kromě základních metabolických funkcí, kterým byla věnována v článku pozornost, játra vykonávají řadu dalších neméně důležitých funkcí, jejichž přiblížení by však vyžadovalo mnohem více prostoru.
O komplexnosti jaterních funkcí svědčí také klinické zkušenosti s pacienty s akutním jaterním selháním. Šance těchto pacientů na přežití zvyšuje použití terapeutických postupů založených na buněčné terapii. Vhodný orgánový štěp k transplantaci nemusí být v daném okamžiku k dispozici, a proto je věnováno značné úsilí vývoji terapie využívající transplantaci kmenových buněk či systémů mimotělní jaterní podpory s biologickou složkou tvořenou buňkami schopnými zajistit základní funkce hepatocytů.
    Fyziologický ústav LF UK,
Hradec Králové