Narodil se na den archanděla Michaela v rodině Ferma Merisiho, architekta a majordoma hraběte Francesca Sforzy, v lombardském městečku Caravaggio. Záhy byl u Michelangela rozpoznán výrazný výtvarný talent, a proto vstoupil v blízkém Miláně do učení k malíři Simonemu Peterzanovi, žákovi slavného Tiziana. Čtyři léta, která tam mladý Caravaggio strávil, byla pro něho nesmírně důležitá, protože prostřednictvím svého učitele získal základní znalosti o Tizianově tlumeném koloritu i o vztahu světla a hlubokých stínů, tedy o výtvarných principech, jimž se pak Caravaggio věnoval celý život. V Miláně jej ovlivnilo nejen výtvarné školení, nýbrž i vzrušená protireformační atmosféra, kterou zde vytvářel militantní kardinál Karel Borromejský. Požadoval vroucí náboženský prožitek, zdůrazňoval vážnost, naturalismus a prostotu náboženského umění. Na tvorbu mladého umělce jeho kázání hluboce zapůsobila.

Dekadentní Řím
Plný nadšení a chuti do malování se osmnáctiletý Caravaggio vydává do soudobé mekky evropského malířství – do Říma. V té době tu však panuje manýrismus a jeho realistická plátna nevzbuzují přílišný zájem. Zpočátku tře bídu s nouzí; byl například zaměstnán v malířské dílně, která produkovala ve velkém měřítku téměř manufakturním způsobem obrazy hlav a poprsí svatých. Caravaggio byl schopen namalovat až tři taková díla denně. Posléze odešel do rozsáhlého ateliéru manýristického malíře Cavaliera d Arpina a jeho bratra Bernardina; zde maloval téměř jako námezdní síla většinou zátiší s květinami a ovocem, která pak Arpino signoval a prodával pod svým jménem. Když Caravaggia nešťastnou náhodou kopl kůň, zotavoval se delší dobu ve špitálu Santa Maria della Consolazione. A konečně se osamostatnil. Maloval pro převora nemocnice, který pak jeho obrazy odvezl do Španělska, kde se s nimi seznamuje mladý Velázquez.

Caravaggio začíná také poutat pozornost znalců umění i obchodníků s obrazy, rychle se vytváří okruh malířových zákazníků z římských světských i církevních intelektuálních kruhů. Velké zakázky se jen hrnou a Caravaggio se stává zakrátko renomovaným umělcem. Smyslem pro naturalistický detail, užitím kontrastních světelných efektů se jeho malba odpoutává od pozdně renesanční idealizace a manýristické vyumělkovanosti. Stupňuje se dramatický charakter jeho „živoucích obrazů“, které mají výrazové paralely se soudobým divadlem. V jeho obrazech se začíná výrazně prosazovat i zženštilost chlapeckých postav související s dekadentní atmosférou raně barokního Říma a zálibami některých z jeho objednavatelů.

Lidská podoba světců
Na svých oltářních obrazech maloval Caravaggio obyčejné, neidealizované lidské typy, a to nebylo vždy po chuti některým ortodoxním církevním autoritám. Podle dobových svědectví kněží sundali z oltáře jeho scénu Sv. Matouš s andělem s odůvodněním, že nemá dostatečnou vznešenost – že je totiž zobrazen sedící se zkříženýma nohama a drsným chodidlem natočeným k divákovi. Caravaggio tedy namaloval druhou verzi, na níž nedostatky odstranil. Odmítnutým obrazem byla i Smrt Panny Marie, „zdá se, že obraz vypráví, jak se truchlí nad smrtí ženy z vrstvy prostých lidí…, zdá se, že světlo přicházející zleva a dopadající do kruhu zvláštně planoucích barev umocňuje význam, bezbřehé násilí, jakož i bolest těch, kdo stojí u lůžka…“ (Roberto Longhi). Proč jej ale karmelitáni odmítli? Modelem pro postavu Matky Boží byla Caravaggiovi známá římská kurtizána. Nutno dodat, že proti zesvětštění církevních námětů, kdy malíř hledal své modely na ulici, hřímal už sto let před Caravaggiem ze své florentské kazatelny Girolamo Savonarola. Některým církevním řádům vyznávajícím pokoru a chudobu (jako byli augustiniáni, františkáni nebo kapucíni) však tato „lidská“ podoba Caravaggiových světců a světic nedělala problémy.

Obraz jako životní pokání
Popularita Caravaggiovy tvorby strmě rostla, on sám však tlak úspěchu ani kritiky neunesl. Začala se stupňovat jeho vrozená prchlivost a prudké návaly vzteku až k tragickému  okamžiku, kdy v květnu 1606 zabil při pouliční hádce malíře Ranuccia Tommasoniho. Dodnes je průběh tohoto vražedného útoku obestřen tajemstvím. Není jasné, zda šlo o vyřizování osobních účtů, nebo zda ozbrojený incident byl jedním z projevů pouličních bojů prošpanělských a profrancouzských frakcí, které tehdy zmítaly papežským Římem. Jisté je pouze to, že Caravaggia stihla hrdelní klatba, přikazující, aby ten, kdo jej potká, na něm podle práva vykonal ortel smrti.