Tyto choroby jsou významnou a závažnou příčinou morbidity i mortality lidské populace, a tím významným medicínským problémem. Mohou postihovat jednotlivé buňky, izolovaně orgány (ledviny, játra, nervová tkáň aj.), potom mluvíme o orgánově specifických imunopatologických onemocněních, nebo je zasažena celá soustava tkání či orgánů. V tomto případě se jedná o orgánově nespecifická onemocnění (revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes aj.). Společným rysem těchto onemocnění je prolomení tolerance „vlastního“ spojené s rozvojem imunopatologického poškozujícího zánětu. Pro diagnostiku imunopatologických chorob je kromě splnění klinických kritérií významné i stanovení protilátek proti vlastním strukturám (autoprotilátek). Léčba je většinou nekauzální a je založena na tlumení poškozujícího zánětu. Pokusy zasahovat přímo do specifických imunopatologických mechanismů cestou např. navození tolerance vůči cílové struktuře autoimunitního imunopatologického procesu nebo ovlivněním regulačních mechanismů jsou zatím sporadické a spíše ve stadiu výzkumu nebo výjimečně klinického zkoušení.

1. Možné příčiny imunopatologického zánětu
Přes velký pokrok v poznání mechanismů fungování přirozené i specifické imunity v průběhu posledních 50 let je odpověď na otázky spojené s příčinou a iniciací autoimunitní imunopatologické reaktivity stále velmi neúplná. Převládá názor, že se pravděpodobně jedná o multifaktoriální proces, kde musí dojít k působení faktorů vnějšího i vnitřního prostředí současně s určitými genetickými dispozicemi jedince. Tato souhra je pravděpodobně vícestupňová a dlouhodobá. Zde je podán výčet některých (zdaleka ne všech) faktorů, které mohou být příčinou rozvoje imunopatologického onemocnění:

1.2. Vliv genetické predispozice na rozvoj autoimunitní imunopatologické reaktivity
Úloha genetické dispozice je velice významná a jistě představuje jednu z nutných podmínek vzniku imunopatologické reaktivity. Je pravděpodobné, že sklon k imunopatologické reaktivitě je spojen ne s jedním, ale s větším počtem genů. Týká se to především vlivu genetického polymorfismu řady významných složek imunitního systému. Na prvním místě je třeba uvést polymorfismus v genech pro hlavní histokompatibilitní systém člověka HLA. Souvislost určitého fenotypu HLA s konkrétními chorobami byla již mnohokrát prokázána epidemiologickými studiemi. Je známa asociace mezi ankylozující spondylitidou a HLA-B27, která je více než 50 %. Další spojitosti jsou např. mezi HLA-DR3 a celiakií nebo diabetem, mezi HLA-DR4 a revmatoidni artritidou a mnoho jiných. Tyto asociace většinou nedosahují ani 50 %. Znamená to tedy, že pouhá přítomnost rizikové exprese HLA molekul neznamená rozvoj imunopatologické reaktivity. Příslušné HLA molekuly najdeme i u nemalé skupiny zdravých lidí, a naopak u nemalé části nemocných autoimunitními imunopatologickými chorobami bude jiná výbava HLA molekul. Za významně rizikové je třeba považovat i jiné typy polymorfismů, např. v genech pro cytokiny, pro cytokinové receptory, dále v genech pro některé chemokiny. Za zmínku stojí i polymorfismus v systému bílkovin TAP1 a TAP2, které svou účastí ve zpracování endogenních antigenních štěpů v antigen prezentujících buňkách významně ovlivňují prezentaci antigenních peptidů T lymfocytům. Polymorfní jsou i některé nitrobuněčné signální molekuly. Nelze tedy popřít fakt, že genetický polymorfismus zásadně ovlivňuje individuální imunologickou reaktivitu a určuje vnímavost jedince k infekčním podnětům i sklon k imunopatologické reaktivitě.

1.3. Vliv pohlavního dimorfismu na rozvoj autoimunitní imunopatologické reaktivity
Je nepochybné, že většinou autoimunitních imunopatologických onemocnění trpí ženy. U některých chorob je podíl žen i více než 80%. Vysvětlení tohoto jevu je možné hledat především v působení pohlavních hormonů. Pohlavní hormony progesteron, estrogeny, testosteron aj. můžeme jistě považovat za mediátory imunitní odpovědi. Je známo, že v těhotenství, kdy dochází k největším výkyvům v hladinách pohlavních hormonů, je u žen pozorována celá řada změn v aktivitě imunopatologických onemocnění. Některé choroby se v průběhu gravidity významně zlepšují a po skončení těhotenství může dojít k opětovné exacerbaci, jiná onemocnění se naopak během gravidity významně zhoršují. Pohlavní hormony ovlivňují prezentaci antigenů, aktivaci lymfocytů. Receptory pro estrogeny a androgeny se nacházejí na monocytech i lymfocytech.

1.4. Defekty v procesu apoptózy jako jedna z možných příčin autoimunitní imunopatologické reaktivity
Apoptózou rozumíme geneticky řízený zánik buňky. Apoptóza může být vyvolána celou řadou příčin, jako jsou genetické poškození, metabolická krize, nádorové bujení, informační deprivace buňky aj. Je také důležitou součástí vyzrávání a školení
T-lymfocytů v thymu. Na základě vyhodnocení vnějších a vnitřních signálů je v buňce navozena aktivace kaskády cytoplazmatických proteináz (kaspáz) a endonukleáz, která vede ke štěpení signálních i strukturních proteinů a jaderného aparátu buňky. Poruchy apoptózy jsou v současné době považovány za významnou příčinu rozvoje imunopatologické reaktivity. Při chybném programovaném zániku buňky se mohou uvolnit struktury a molekuly, které jsou za fyziologických podmínek skryty před buňkami imunitního systému, např. složky jaderného materiálu buňky. Příkladem může být systémový lupus erythematodes, kde imunopatologická reaktivita je zaměřena právě na nukleové kyseliny a další jaderné struktury jako nukleosomy.

1.5. Infekce jako iniciace imunopatologické aktivity
Infekční proces je považována za klíčový činitel modulující individuální imunologickou reaktivitu jedince. Může indukovat imunopatologické procesy celou řadou mechanismů. Infekce může eliminovat některé funkčně významné subsety buněk imunitního systému. Dále může během destrukce cílových buněk po napadení nitrobuněčnými infekčními agens, zvláště virovými, uvolnit mnohé vlastní struktury, které mohou být následně rozpoznány jako autoantigeny. Infekce může způsobit výraznou polyklonální aktivaci imunitního systému např. cestou bakteriálních superantigenů, což může vést a aktivaci nežádoucích autoreaktivních klonů
T-lymfocytů. Infekční agens může ovlivňovat signální cytokinové mikroprostředí, ovlivňovat expresi celé řady povrchových molekul např. ze skupiny kostimulačních interakcí, což v důsledku může vést k chybě v kontextu imunologického rozpoznávání s následným rozvojem imunopatologie.
Infekční agens může ovlivňovat apoptózu pozitivně i negativně. Některé viry aktivují apoptózu buněk imunitního systému, jiné naopak brzdí apoptózu napadených buněk. To vše může vést k iniciaci imunopatologického zánětu. Infekční agens může přímo ovlivňovat imunologickou reaktivitu na vlastní struktury jevem nazývaným molekulové mimikry. Pod tímto pojmem se skrývá možná podobnost struktur mikroorganismu s molekulami a tkáněmi tělu vlastními. V důsledku probíhající infekce jsou potom aktivovány buňky imunitního systému s afinitou k vlastním proteinům. Příkladů je mnoho. Již dávno je známa podobnost M proteinu Streptococcus pyogenes s myozinem srdeční svaloviny. Dále byla zjištěna strukturní analogie mezi lidskou dekarboxylázou kyseliny glutamové (GAD) a některými proteiny viru coxsackie B, která může být spojena s rozvojem diabetu I. typu. Molekulární mimikry můžeme orientačně rozdělit do dvou skupin: sekvenční, kde je podobnost mezi mikroorganismem a člověkem dána sekvencí aminokyselin, a strukturní, kde je analogie dána podobností ve vyšším strukturním uspořádání bílkovinných řetězců.

2. Autoimunitní imunologická reaktivita jako výsledek prolomení autotolerance
Výsledkem výše uvedených možných příčin a dalších faktorů vnějšího světa včetně jiných probíhajících onemocnění, imunodeficitních stavů, stresu a mnoha dalších dojde k poruše rozpoznávání cizího a vlastního, tj. k prolomení autotolerance. Autotoleranci můžeme vnímat jako rovnovážný stav udržovaný celou řadou imunitních mechanismů. Je nastavena na úrovni centrální a periferní. Centrálně je uskutečněna pro T-lymfocyty v thymu a pro B-lymfocyty v kostní dřeni. Základní imunologický repertoár T-lymfocytů vzniká mechanismem na antigenu nezávislým přeskupováním genových sekvencí kódujících řetězce receptoru TcR. Tato sada T-lymfocytů nepochybně obsahuje i autoreaktivní T-lymfocyty, které představují pro organismus reálnou hrozbu. T-lymfocyt musí proto projít řadou kontrolních a eliminačních procedur vedoucích k odstranění klonů s nežádoucí reaktivitou. To se děje v thymu. Proces školení
T-lymfocytů je dvoustupňový. V prvním kroku jsou apoptózou eliminovány klony, které nereagují s vlastními HLA molekulami, a nejsou tedy schopny rozpoznat antigen v kontextu s vlastními HLA. Tento stupeň se nazývá pozitivní selekce. V druhém kroku jsou eliminovány autoreaktivní klony. Mechanismus není plně objasněn. Obecně uznávaná představa je, že T-lymfocytům jsou nabízeny „vzorky“ vlastních proteinů navázané na molekuly HLA. Klony, které s nimi reagují s velkou afinitou, jsou zlikvidovány apoptózou. Tento druhý krok je nazýván negativní selekce. Centrální cestou však nejsou eliminovány všechny autoreaktivní T-lymfocyty. Ty, které uniknou klonální deleci, jsou na periferii udržovány v anergii celou řadou mechanismů zahrnujících supresorové lymfocyty, cytokinové mikroprostředí, absenci kostimulačních interakcí nebo prostorovou kompartmentaci (např. hemato-encefalická bariéra).

3. Autoimunitní imunologická reaktivita a imunoregulační subsety lymfocytů
Část zralých T-lymfocytů nesoucích povrchovou molekulu CD4 (tzv. pomocné induktorové T-lymfocyty) se po prodělaném vyzrávání v thymu (tzv. TH0 subset) dále diferencují pod vlivem různých faktorů, zahrnujících antigenní stimulaci a cytokinové mikroprostředí, ve funkčně odlišné subsety, které zásadně ovlivňují individuální imunologickou reaktivitu jedince. Rozhodující při diferenciaci je kromě přítomných cytokinů i charakter antigenní stimulace včetně způsobu prezentace antigenních peptidů. Většina bakteriálních antigenů (LPS, peptidoglykan, kyselina teichoová aj.) pocházejících především z intracelulárně parazitických mikrobů (mykobakterie) stimuluje preferenčně vyzrávání do subsetu TH1, zatímco antigeny vnějšího prostředí (např. alergeny) a antigeny parazitů podporují vyzrávání do subsetu TH2.
Obecně se dá říci, že subset TH1 podporuje spíše buněčnou cytotoxickou složku imunitní odpovědi a subset TH2 humorální složku specifické imunity, tj. produkci protilátek. Základní imunoregulační subsety T-lymfocytů se od sebe odlišují spektrem cytokinů, které vytvářejí po antigenní stimulaci. T-lymfocyty TH1 produkují interferon gamma, lymfocyty TH2 tvoří IL-4. Prostřednictvím těchto cytokinů se vzájemně negativně regulují. Kromě těchto dvou základních subsetů existují ještě další, s různými funkcemi, jako jsou regulační Tr, TH3 a Treg subsety. Obdobná situace je i u CD8 pozitivních (tlumivých/cytotoxických) T-lymfocytů, kde můžeme rovněž rozlišit funkčně odlišné subsety včetně regulačních. Na základě odlišných funkčních vlastností jednotlivých subsetů T-lymfocytů můžeme vysvětlit rozdíly v imunopatogenetických mechanismech autoimunitních imunopatologických onemocnění. Choroby s převahou autoprotilátkové aktivity v patogenezi zánětového procesu řadíme do TH2 typu imunopatologického zánětu (systémový lupus erythematodes aj.) a onemocnění, kde v patogenezi převažují buněčné mechanismy, např. cytotoxické působení spojené s tvorbou granulomu, označujeme jako TH1 typ (revmatoidní artritida, roztroušená skleróza aj.), (obr. 1, 2).

4. Fenomén šíření molekulových terčů „antigen (molecular) spreading“
S autoimunitní imunopatologickou reaktivitou může být spojen jev nazývaný „šíření molekulových terčů“ nebo také „molecular spreading“. Je to fenomén, který ve svém důsledku může negativně ovlivnit průběh imunopatologického onemocnění. Autoantigeny jsou zpravidla velké makromolekuly, mnohdy součásti složitých multimolekulových funkčních komplexů. Každá taková struktura nese více míst, se kterými může reagovat specifická imunita. Nazývají se epitopy. Ty, které přednostně indukují imunitní rekci, se označují jako imunodominantní epitopy. K prolomení imunologické tolerance dochází často právě v těchto místech. Někdy ovšem dojde k rozšíření imunopatologické reaktivity i na jiné, sousední nebo i vzdálené, epitopy. Tento jev, který bývá vysvětlován u B-lymfocytů podílem somatických mutací receptoru pro antigen (BcR) a u T-lymfocytů zesílením kostimulačních interakcí vedoucím k zapojení dalších klonů T-lymfocytů s podobou konfigurací TcR receptoru, se nazývá „šíření molekulových terčů“ a v důsledku vede ke zhoršení imunopatologického onemocnění. Příkladem může být roztroušená skleróza, kde je popsána imunopatologická reaktivita proti myelinovému bazickému proteinu (MBP). Cestou šíření molekulových terčů jsou napadeny i epitopy na jiných molekulách, které jsou stejně jako MBP součástí vodivých obalů nervových vláken. Výsledkem je zesílené poškození nervových struktur.

5. Imunopatologický zánět
Je třeba zdůraznit, že schopnost imunitního systému reagovat na cizí je spojena rovnovážným způsobem s reflexí vlastního, tzn. autoimunitou. Proto je třeba do značné míry nahlížet na autoimunitu jako na fyziologický jev, jako součást regulačních mechanismů a nastavení imunologické reaktivity. Pouze v případě, kdy autoimunitní reakce má poškozující charakter a rozvine se zánětová reakce, mluvíme o autoimunitním imunopatologickém onemocnění. Toto onemocnění je vždy spojeno s poškozujícím zánětem. Na poškození se podílejí všechny druhy imunopatologických reakcí. U orgánově specifických chorob vedou k poškození obvykle cytotoxické mechanismy, ať už zprostředkované autoprotilátkami nebo autoreaktivními cytotoxickými lymfocyty. Mohou se také vyskytnout autoprotilátky proti buněčným receptorům (Basedowova choroby, myasthenia gravis). U systémových imunopatologických onemocnění převažuje poškození způsobené imunokomplexy tvořenými autoprotilátkou a autoantigenem (vlastní strukturou). Imunopatologický zánět v sobě zahrnuje složky imunologické i neimunologické.

6. Členění imunopatologických reakcí
Pro potřeby klinické praxe je mimořádně užitečné členění imunopatologických reakcí podle převládajících mechanismů. Imunopatologické mechanismy utřídily již v 50. letech Coombs a Gell na základě klasických poznatků o fungování imunitního systému. Z pochopitelných důvodů byly postupně modifikovány tak, aby lépe odpovídaly současnému poznání. Nejvýznamnější změnou je doplnění o V. typ imunopatologických reakcí, které provedl profesor Roitt. Je třeba zdůraznit, že členění je umělé. Prakticky všechny imunopatologické nemoci jsou výsledkem spolupůsobení individuální genetické dispozice, individuální imunitní reaktivity a vlivu unikátních vnitřních i zevních podnětů. Z těchto důvodů nelze od sebe ostře odlišit jednotlivé imunopatologické reakce. Vždy jde o souběh více mechanismů, ve které určitý typ imunopatologické reaktivity dominuje. Předložené členění imunopatologických reakcí implementuje i současné chápání působení imunoregulačních subsetů T-lymfocytů.
I. typ patologické reakce je označován jako alergie zprostředkovaná protilátkami třídy IgE. Je jednoznačně považována za imunopatologickou reakci zprostředkovanou subsetem TH2 T-lymfocytů. Patofyziologické mechanismy této reakce byly již diskutovány. Zde uvádíme pouze shrnutí. Tato imunopatologická reakce je abnormální reakcí disponovaného člověka na environmentální antigeny charakteru alergenů. Po expozici alergenům dochází k okamžité reakci spojené s degranulací žírných buněk a uvolnění mediátorů, které jsou preformovány v granulích žírných buněk. Současný koncept významně obohacuje patofyziologii této reakce o komplexní působení buněčných a humorálních složek tzv. alergického zánětu. Takovéto široké pojetí imunopatologické reakce I. typu umožňuje v současnosti efektivní terapeutické zásahy postavené buď na relativně cíleném účinku protizánětových látek (inhalační kortikosteroidy), nebo na tzv. alergenové imunoterapii. Imunopatologické reakce I. typu představují zásadní společenský problém, protože postihují významnou část populace rozvinutých zemí (odhady prevalence mezi 20 až 30 %) a jejich prevalence v uplynulých dvou až třech desetiletích vzrůstá.
Imunopatologická reakce II. typu je označována jako cytotoxická reakce. Je zprostředkována negativním působením vazby protilátek na povrchy vlastních buněk. Jedná se o relativně heterogenní skupinu s největším klinickým významem v podobě autoimunních cytopenií krevní tkáně, např. trombocytopenií, anémií a granulocytopenií. V porovnání s předchozím typem je v populaci málo frekventní.
III. typ imunopatologické reakce je označován jako imunopatologická reaktivita s ukládáním imunitních komplexů. U takto postižených osob je porucha v molekulární stavbě imunitních komplexů. Molekulárně pozměněné imunitní komplexy nejsou efektivně eliminovány z těla za účasti komplementového a retikuloendotelového systému. Imunitní komplexy se hromadí v různých tkáních a orgánech. Výsledkem je rozvoj poškozující zánětové reakce. Obvykle je postiženo více orgánů současně. Typickým příkladem je systémový lupus erythematodes. U pacientů trpících tímto systémovým onemocněním je charakteristická přítomnost autoprotilátek proti molekulárním strukturám jaderného aparátu buňky, tzv. antinukleární faktory. Jejich množství určuje intenzitu poškozujícího zánětu. Laboratorní průkaz spektra antinukleárních autoprotilátek je významným přínosem v diagnostice těchto onemocnění. Onemocnění mediovaná III. typem imunopatologické reaktivity jsou relativně častá a představují významný klinický problém.
IV. typ imunopatologické reaktivity je označován jako opožděný typ přecitlivělosti. Je zprostředkován buněčnými mechanismy. Charakteristická pro něj je abnormální aktivita subsetu TH1
T-lymfocytů, která vede ke vzniku a rozvoji granulomu. Granulomem rozumíme abnormální akumulaci TH1 T-lymfocytů a makrofágů. Výsledkem jsou výrazné cytotoxické aktivity, které mohou poškozovat vlastní struktury těla. Nejlepším příkladem onemocnění zprostředkovaného IV. typem imunopatologických reakcí je sclerosis multiplex. Tato imunopatologická reakce je však významně zapojena i v jiných klinických situacích, např. v kontaktní přecitlivělosti.
Posledním, V. typem imunopatologických reakcí je imunoreaktivita namířená proti signálním systémům. Terčem imunopatologické reaktivity jsou endokrinně aktivní tkáně, např. štítná žláza. Zde imunopatologický zánět způsobí v důsledku hypofunkci. Naopak autoprotilátky, které se vážou na receptor pro TSH u nemocných s Graves-Basedowovou chorobou, je stimulují k abnormální reaktivitě. Výsledkem je hyperthyreoidismus. Dalším příkladem imunopatologické reakce V. typu je myasthenia gravis. Toto postsynaptické onemocnění neuromuskulárního spojení je způsobeno vazbou autoprotilátek na acetylcholinový receptor nervosvalové ploténky.
Mimořádný pokrok v pochopení indukčních i efektorových mechanismů imunopatologických reakcí je mimořádně přínosný pro medicínskou praxi. Umožňuje efektivní diagnostické procedury, které s větší jistotou určí typ onemocnění. Dávají dobrý základ i pro efektivní terapeutické ovlivnění poškozujícího zánětu. Do budoucna otvírají velmi slibné možnosti, jak pozitivně ovlivnit poškozující imunopatologickou reaktivitu použitím biologické terapie.

Ústav klinické imunologie a alergologie
Univerzita Karlova, Praha, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Literatura
1. Anders, H.J., Yecher, D., Pawar, R.D., Patole, P.S.: Molecular mechanisms of autoimmunity triggered by microbial infection. Arthr. Res. Ther., 2005; 7: 215-224.
2. Fučíková T., Bartůňková J., Litzman, J., Panzner, P.: Základy klinické imunologie. RDI PRESS, Praha 1994.
3. Fujinami, R.S., von Herrath, M.G., Christen, U., Whitton J.L.: Molecular Mimicry, Bystander Activation, or Viral Persistence: Infectiona and Autoimmune Disease. Cli. Microbiol. Rev., 2006; 19: 80-94.
4. Grimaldi, Ch.M., Hicks, R., Diamond,B.: B Cell Selection and Susceptibility to Autoimmunity. J. Immunol., 2005; 174: 1775-1781.
5. Krejsek, J., Kopecký, O.: Klinická imunologie. NUCLEUS, Hradec Králové 2004.
6. Kuhtreiber,W.M., Hayashi, T., Dale, A.E., Faustman, D.L.: Central role of defective apoptosis in autoimmunity. J. Mol. Endocrinol., 2003; 31: 373-399.
7. Rovenský, J., Pavelka K. a kol.: Klinická reumatológia. Osveta, Martin 2000.
8. Salaun, J., Corbel, C., Le Douarin, N.M.: Regulatory T cells in the establishment and maintenance of self-tolerance: role of the thymic epithelium. Int. J. Dev. Biol., 2005; 49: 137-142.