1. Imunitní systém - základní charakteristika
Naše úvahy o zánětu jako komplexní reakci těla na jakýkoliv podnět potenciálně narušující homeostázu musí vycházet ze struktur a funkcí imunitního systému. Imunitní soustava je totiž jednou z rozhodujících součástí každé zánětové reakce. Imunitní soustava se člení na přirozenou imunitu a imunitu specifickou. Přirozená imunita je evolučně konzervována a předává se do dalších generací jako málo proměnná složka našeho genomu. V této složce každý jedinec získává evoluční zkušenosti předchozích generací lidí. Přirozenou imunitu můžeme členit na složku buněčnou a složku humorální. Buněčné složky přirozené imunity jsou představovány především buňkami makrofágové linie, dendritickými buňkami a granulocytárními elementy. Až donedávna byla přirozená imunita považována za primitivní součást imunitního systému člověka, která pro svou funkci vyžaduje kooperaci se specifickou imunitou. Teprve před krátkou dobou jsme pochopili, že přirozená imunita je naopak fundamentem imunitní reaktivity člověka. Pouze složky přirozené imunity jsou schopny identifikovat v nesčetném množství podnětů, kterým je člověk vystaven ve svém vnějším i vnitřním prostředí, ty podněty, které pro jedince představují „signály nebezpečí“. Přítomnost takových „signálů nebezpečí“ ukazuje na nežádoucí změny, které by mohly vést k narušení homeostázy, tj. stálého vnitřního prostředí člověka. Tyto nebezpečné podněty jsou identifikovány receptory, které jsou vyjádřeny na membránách buněk přirozené imunity nebo jsou jejími humorálními složkami (obr. 1).
Receptory pro nebezpečné vzory jsou označovány jako receptory PRR (Pattern Recognition Receptors). V současnosti, aby se ještě zdůraznila jejich univerzální funkce, jsou některými autory označovány jako „dozorové receptory“ (surveillance receptors, SR). „Dozorové receptory“ zahrnují nyní již několik desítek plně charakterizovaných receptorů. Na základě strukturních charakteristik se člení na několik rodin receptorů pro nebezpečné vzory. Významnou skupinou těchto receptorů jsou tzv. TLR receptory (Toll-Like Receptors). Těch je v současnosti plně definováno pro člověka deset. Jejich charakterizace je úplná, takže jim mohla být přidělena CD klasifikace (CD280 - CD289). Tyto receptory jsou vyjádřeny především na buňkách přirozené imunity, tj. monocyto-makrofágových elementech, dendritických buňkách, ale v menší míře se nacházejí i na dalších buněčných typech s původem v imunitní soustavě i mimo ni. Vyjádřeny jsou např. na buňkách epitelových. Některé z TLR receptorů slouží k identifikaci nebezpečných vzorů uvnitř buněk v endosomálním kompartmentu či v cytoplazmě. Toll-like receptory jsou schopny identifikovat mimořádně rozmanité podněty především mikrobiálního původu. Pestrost jejich rozlišovacích schopností je dána i jejich výjimečnou schopností vytvářet funkční heterodimery mezi sebou vzájemně, ale také s jinými receptory PRR, např. molekulou CD14. Molekula CD14 je příkladem další skupiny receptorů pro nebezpečné vzory. Je ústředním receptorem pro bakteriální LPS.
Z membránových receptorů pro nebezpečné vzory uvedeme ještě heterogenní skupinu tzv. vychytávacích receptorů (scavenger receptors). Tyto receptory identifikují nejenom exogenní nebezpečné vzory, ale jsou významné i v identifikování endogenních signálů nebezpečí, představovaných např. chemicky modifikovanými lipoproteiny nebo komplexy hemoglobin--haptoglobin.
Ze solubilních receptorů pro nebezpečné vzory uvedeme molekuly patřící do rodiny pentraxinů. Klasickým příkladem je
C-reaktivní protein. Nově je studován imunobiologický význam dlouhého pentraxinu PTX-3. Pentraxiny, stejně jako iniciační molekuly komplementové kaskády, tj. podjednotka C1q, manózu vázající protein MBP, se vazbou na nebezpečné vzory především mikrobiálního původu podílejí na iniciaci a rozvoji zánětové reakce (obr. 2).
Identifikace nebezpečných vzorů, ať již mají původ v patogenních mikroorganismech nebo jsou zprostředkovány nebezpečnými mozaikami cizorodých podnětů včetně abnormálních potravních vzorů, vede k aktivaci nitrobuněčných signálních drah. Na konci složité kaskády dějů je rozvoj zánětové odpovědi. Podrobně prozkoumány jsou nitrobuněčné signální dráhy, které souvisejí s identifikací nebezpečných vzorů prostřednictvím receptorů rodiny TLR. Nitrobuněčná část těchto receptorů, která je podobná nitrobuněčné části receptorů pro IL-1, je odpovědná za start nitrobuněčné signální dráhy vedoucí k aktivaci transkripčního faktoru NFB. Ten je ve své aktivní formě translokován do jádra, kde se váže na regulační sekvence řady genů. Jsou to geny, které kódují cytokiny s převážně prozánětovou aktivitou, např. TNF, IL-1ß, dále geny kódující adhezní molekuly a geny regulující buněčný cyklus. Na konci složité kaskády dějů je rozvoj zánětové odpovědi.
Přirozená imunita navíc podmiňuje funkce specifické imunity. Za specifickou složku imunitní soustavy považujeme T lymfocyty a B lymfocyty. B lymfocytární systém po své aktivaci produkuje protilátky. Fungování ústřední, regulační a efektorové soustavy specifické imunity, tj. T lymfocytárního systému, je podmíněna předchozím zpracováním antigenních podnětů v buňkách přirozené imunity. Tyto antigenní podněty v podobě lineárních peptidových fragmentů jsou navázány na molekuly HLA I. nebo II. třídy. Pouze tyto antigenní podněty mohou stimulovat T lymfocytární systém. Z uvedeného vyplývá, že i specifická imunita, která je evolučně mladší a která je nastavena na rozpoznávání veškerého „cizího“, tj. antigenního, prostřednictvím receptorů pro antigen na T lymfocytech (TcR) a B lymfocytech (BcR), reaguje pouze na nebezpečné podněty.
Souhrnně můžeme říci, že imunita jako celek, reaguje pouze na „signály nebezpečí“, kterým je člověk vystaven ve vnějším i vnitřním prostředí. Tento předpoklad je nesmírně důležitý, protože na imunitní reakci nemůžeme ve světle současných znalostí pohlížet jako na něco, co je žádoucí za všech okolností. Naopak, potenciál imunitního systému poškozovat vlastní struktury i v průběhu fyziologické obranné reakce je obrovský. Rovněž energetická náročnost a náročnost na dostupnost živin je pro imunitní odpověď typická. Proto jsou vytvářeny na mnoha úrovních regulační mechanismy, které zajistí, aby imunitní odpověď byla indukována pouze za nezbytných okolností, kdy už všechny další obranné mechanismy byly vyčerpány (obr. 3).

2. Zánět obranný a poškozující
Obranný potenciál zánětu vynikne ve vztahu člověk a patogenní mikroorganismy. Je nepochybné, že vzájemné vztahy mezi člověkem a mikrobiálním světem odedávna určovaly zásadní otázky přežití člověka. Infekční tlak spolu s nedostatkem potravy byly rozhodujícími selekčními činiteli v celé evoluci, včetně vývoje člověka. Právě tyto evoluční zkušenosti předchozích generací neseme každý z nás zakódovány v genech, které kódují složky přirozené imunity. Fungování specifické imunity, jako evolučně mladší větve imunitní soustavy, je rovněž podmíněno fungováním přirozené imunity. Na rozdíl od ní je však specifická imunita výrazným způsobem dotvářena individuálně v každém jedinci především v časném období po narození pod vlivem proměnných faktorů vnějšího světa, mezi nimiž opět dominují podněty mikrobiální.
Nemá cenu polemizovat, která složka imunity je v obranné reakci proti infekčnímu agens podstatnější. Důkazem o nesmyslnosti takovýchto úvah jsou klinicky dobře známé skutečnosti, že osoby s těžkým vrozeným defektem, ať některé ze složek přirozené imunity nebo s defektem ve specifické imunitě, nemohou odolat tlaku infekčních agens a zmírají, obvykle v časném období po narození. Jak přirozená imunita, tak imunita specifická se v antiinfekční obranné reakci optimálně doplňují. Přirozená imunita je schopna pomocí svých solubilních i membránových receptorů pro nebezpečné vzory patogenních mikroorganismů identifikovat průnik patogenních mikroorganismů a reagovat na ně rozvojem zánětové reakce. Zároveň určí charakter a intenzitu specifické imunitní reakce, protože T lymfocytárnímu systému prezentují antigenní podněty odvozené od patogenních mikroorganismů po nitrobuněčném zpracování a navázání na molekuly HLA I. nebo II. třídy. Poskytnou jim také patřičné kostimulační a akcesorní signály, které jsou pro klonální expanzi antigen--specifických T lymfocytů a jejich regulační a efektorové funkce nezbytné. Na druhé straně specifická imunita je schopna výrazně potencovat své fungování tvorbou některých působků, z nichž zdůrazníme účinky INF produkovaného subsetem TH1 T lymfocytů. Pro přežívání jedince je nutné navození imunologické paměti, která je typickým rysem specifické T a B lymfocytární imunity. Dlouhá koevoluce člověka a mikrobiálního světa nastavila jemná přediva nejrůznějších interakcí. Na jedné straně jsou mikrobiální druhy, které představují fyziologickou mikroflóru, která se nachází především v distálních oddílech trávicího traktu. Přítomnost fyziologické mikroflóry nesmí v žádném případě vést k navození obranné zánětové reakce. Naopak, prostřednictvím přirozené mikroflóry člověka jsou optimalizovány funkce nejenom imunitního systému, ale i diferenciace epitelových struktur střeva. Na druhém pólu vzájemných interakcí mezi člověkem a mikrobiálním světem jsou patogenní mikroorganismy, ať již virová, bakteriální, fungální nebo parazitární agens. Konvenčním představám o patogenním agens se vymykají priony, které jsou vlastně pouze konformačně změněnou formou bílkoviny bez prokazatelné přítomnosti genetického aparátu schopné zmnožení. Patogenní mikroorganismy představují pouze nepatrnou frakci mikrobiálního světa, na kterou člověk musí reagovat. Každý patogenní mikroorganismus má své unikátní vlastnosti a indukuje takovou zánětovou reakci, která optimálním způsobem má vést k jeho eliminaci. Že se to ne vždy uskuteční podle tohoto optimistického scénáře, ukazuje, že patogenní mikroorganismy si vytvořily mnoho konkrétních mechanismů, jak uniknout dozoru obranných mechanismů člověka. Popis takových únikových mechanismů, které ukazují na mimořádnou zákeřnost infekčních agens, není v tomto přehledu možný. Jsou dobře známy především pro virová agens, která jsou svou strukturou velmi jednoduchá. Nejdokonalejší v tomto ohledu jsou však eukaryotní paraziti, kteří manipulují s obrannými mechanismy hostitele tak, aby byli dlouhodobě tolerováni a hostitele poškozovali pouze v omezené míře.
Mezi těmito dvěma protipóly mikrobiálního světa, tj. vysoce pozitivního a svou povahou nezastupitelného působení přirozené mikroflóry a za každých okolností negativního působení patogenních mikroorganismů, se nachází nesčíslné množství mikroorganismů, se kterými člověk vchází do kontaktu a které pro něj představují pouze neškodné podněty, v mnohém ohledu užitečné. Vycházíme-li z těchto úvah, je nezbytné, abychom opravovali stále ještě trvající názor, který houževnatě přetrvává dokonce i v medicíně a je velmi intenzivně pěstován ve veřejnosti, např. reklamou, že totiž mikrobiální svět je pro člověka veskrze negativní a musí být z dosahu člověka eliminován všemi prostředky. Naděje, které v tomto ohledu byly vkládány především do látek s antimikrobiálním původem a do postupů aktivní imunizace, se nenaplnily. Naopak, patogenní mikroorganismy v každodenním zápase s člověkem ukazují svůj neomezený potenciál, který vítězí nad schopnostmi člověka. Navíc je zřejmé, že podněty s původem v mikrobiálním světě jsou nezbytné pro rozvoj individuální imunitní reaktivity. Podle současné koncepce je snížená expozice mikrobiálním podnětům spolu s abnormálními mikrobiálními vzory, kterým je moderní člověk exponován, příčinou rozvoje imunopatologických reakcí.
Právě imunopatologické stavy ukazují druhou stranu zánětu. V těchto reakcích převáží prvky poškození vlastních struktur. Dlužno poznamenat, že každá obranná zánětová reakce, sebelépe regulovaná, v sobě tyto prvky sebepoškození imanentně nese. V případě imunopatologických reakcí však zřetelně negativní rysy zánětové odpovědi převažují. Vznik a rozvoj imunopatologické zánětové reaktivity je svou povahou mimořádně komplexní. Spojuje v sobě v obtížně uchopitelné mozaice genetickou dispozici jedince, bez které k rozvoji imunopatologie nemůže dojít. Dále se v ní odrážejí individuální charakteristiky specifické T lymfocytární imunity, která je nastavována především v časných obdobích po narození pod vlivem vnějších faktorů. Konečně vždy musí být přítomny také precipitující faktory, mezi kterými je možné velmi často nalézat mikrobiální podněty nebo endogenní nebezpečné vzory spojené s poškozením vlastních struktur či kombinace obou.
Imunopatologické reakce jsou podle stávajícího konceptu pokládány za výsledek deregulované specifické T lymfocytární imunity. Na základě tohoto konceptu jsou dále členěny podle převažujících aktivit imunoregulačních subsetů na ty imunopatologické reakce, ve kterých převládá aktivita subsetu TH1. Příkladem tohoto tzv. IV. typu imunopatologické reakce je roztroušená skleróza mozkomíšní. V ní autoreaktivní T lymfocyty subsetu TH1, které jsou schopny rozpoznat imunodominantní epitopy na konkrétních autoantigenech nacházejících se v CNS, konkrétně na myelinovém bazickém proteinu, který je součástí obalu nervových vláken, jsou aktivovány. Výsledkem je jejich klonální expanze a tvorba prozánětových cytokinů, která zajistí akumulaci buněk monocyto-makrofágového původu. Ty spolu s TH1 T lymfocyty vytvářejí granulomatózní reakci. Ta je odpovědná za vznik lézí v CNS, tzv. plaků, se všemi neurologickými důsledky. Imunopatologická reakce polarizovaná směrem k subsetu TH2 je důvodem pro rozvoj imunopatologické reakce I. typu, tzv. alergie zprostředkované IgE protilátkami a alergickým zánětem. Taková reakce charakterizuje poškozující zánět u nemocných trpících např. alergickou formou bronchiálního astmatu.
Imunopatologické reakce nejsou samozřejmě, obrazně řečeno, černobíle určovány aktivitami subsetů TH1 nebo TH2 T lymfocytů. Naopak, vždy se jedná o mnohočetné překryvy aktivit těchto subsetů, které jsou podmíněny fungováním přirozené imunity a dokresleny účinky jiných tělních soustav, zvláště soustavy neuroendokrinní. Stále hlubší pochopení imunopatologických reakcí se odráží na zásadně nových terapeutických přístupech k těmto stavům. Stále častěji jsou používány postupy tzv. biologických terapií, které spočívají v modulačních zásazích do imunopatologického zánětu. Na tomto poli již bylo dosaženo mnohých průlomů. Alespoň u části nemocných trpících alergickou reakcí zprostředkovanou IgE protilátkami je možné kauzálně zasáhnout do nevyvážených vztahů mezi TH1 a TH2 subsety pomocí alergenové imunoterapie. Podobně alespoň části nemocným trpícím relabující remitující formou roztroušené sklerózy v počátečním stadiu je možné pomoci aplikací rekombinantního interferonu ß. Ten zatím ne zcela popsaným způsobem, pravděpodobně stimulací regulačních subsetů T lymfocytů, tlumí imunopatologické účinky subsetu TH1 T lymfocytů. Výsledkem je zastavení poškozujícího zánětu s minimálními vedlejšími účinky, vedoucí k vysoké kvalitě života takto léčených nemocných.
Již zmíněný podíl neuroendokrinní soustavy na regulacích zánětu je další ukázkou, že zánět je skutečně nejobecnější odpovědí těla na podněty, které potenciálně narušují tělní homeostázu. Neuroendokrinní a imunitní soustavy jsou soustavy informační, které mají přinejmenším zčásti společnou řeč zprostředkovanou sdíleným působením cytokinů, hormonů a neurotransmiterů. Bez nadsázky je možné hovořit o společném fungování superinformačního neuroendokrinoimunitního systému. Centrální nervový systém může regulačně ovlivňovat imunitní systém zejména prostřednictvím osy hypotalamus - hypofýza - nadledvinky, ale také prostřednictvím sympatického a parasympatického nervového systému. Glukokortikoidy tvořené v kůře nadledvinek mají významné protizánětové a imunosupresivní účinky. K dispozici je mnoho informací o biorytmech, které ovlivňují fungování neuroendokrinní soustavy. Dosud málo je však známo o tom, že tyto biorytmy podmiňují také rytmicitu v imunitní soustavě. Střídání světlé a temné periody dne, jak je reflektováno nervovou soustavou, se v důsledku odráží na odlišných charakteristikách zánětové reakce v průběhu dne. Ve světlé periodě dne převládají aktivity subsetu TH2 T lymfocytů regulující relativně šetrnou protilátkovou imunitní odpověď. Naopak v temné periodě dne, kdy má být člověk fyziologicky neaktivní, je charakterizována převažující aktivitou subsetu TH1 T lymfocytů, které regulují zatěžující cytotoxickou zánětovou odpověď. Je pravděpodobné, že životní styl moderního člověka, který se v mnohých případech vymkl z přirozených životních rytmů minulých generací, může být důvodem deregulace zánětové odpovědi, která může ústit až v poškozující imunopatologickou reakci.
Až překvapivě se znalosti zánětové reakce uplatňují v oblastech medicíny, které až donedávna nebyly s imunitní soustavou vůbec spojovány. Nejlepším příkladem jsou kardiovaskulární choroby. Zde je již nepřeberné množství informací, že proces aterosklerózy je svou povahou zánětový děj. Na začátku je identifikace nebezpečných vzorů endogenního či exogenního původu buňkami přirozené imunity, který vede k akumulaci buněk zánětu v arteriální stěně se všemi důsledky. Dnes je již nepochybné, že terapie založená na působení statinů nevyužívá pouze jejich účinku na lipidový metabolismus. Nepochybně blahodárně působí pleiotropní aktivity statinů, z nichž mnohé jsou zaměřeny právě na modulaci nežádoucí zánětové odpovědi v arteriální stěně nemocných s aterosklerózou se systémovými přesahy.
Již od dob Paula Ehrlicha hledá medicína „zázračnou střelu“, která by cíleně zasáhla nádorové buňky a vedla k jejich eliminaci. Je pochopitelné, že takovéto prostředky byly hledány především v imunitní soustavě. Byly tam hledány oprávněně, protože nádorové bujení je schopno indukovat zánětovou reakci, která má prokazatelně schopnost identifikovat přítomnost nádorových buněk a takové buňky eliminovat. V experimentech na zvířecích modelech o tom není pochyb. Skeptici mohou namítat, že počet lidí, kteří onemocní nádorovými nemocemi a zemřou na ně, je takový, že obranná imunitní reakce na nádorové buňky je pouze málo účinná. Takovýmto názorům lze oponovat tak, že start nádorového bujení v našem těle je pravděpodobně častá událost. Tělo na ně reaguje v první řadě reparačními mechanismy na úrovni genetického aparátu, kde k takovým abnormitám dochází. Další úrovní obrany je schopnost abnormálních buněk těla vcházet do apoptózy a spáchat altruisticky sebevraždu s cílem uchránit organismus. Pokud tyto obranné mechanismy selžou, nastupuje imunitní systém, který je schopen identifikovat nádorové buňky a reagovat na ně. V současné době je však již nepochybné, že zánět jako odpověď na nádorové bujení může mít i zcela opačné účinky. Paradoxně přítomnost buněk zánětu může poskytnout nádoru růstové výhody např. tím, že mu poskytuje angiogenetické cytokiny, které zajistí vaskularizaci, a tím růst nádoru. Cytokinové mikroprostředí v konkrétním nádoru může napomoci k vyvazování nádorových buněk z původní lokalizace a k jejich metastazování.
Zánětová reakce může být rovněž iniciátorem maligní transformace buňky. Příkladem je infekce Helicobacter pylori. Ta v antrální sliznici indukuje mohutnou zánětovou reakci, která však v mnohých případech není schopna eradikovat helikobakterovou infekci. Léta trvající zánětová reakce je zdrojem cytotoxického poškození epitelu, které ještě umocňuje cytopatické působení H. pylori. Výsledkem je vedle zvýšené proliferace i akumulace genetických poruch, která může ústit ve vznik adenokarcinomu. Letitá nepřiměřená antigenní stimulace B lymfocytárního systému antigeny H. pylori je u některých nemocných odpovědná za vznik B-NHL lymfomu vycházejícího ze slizniční lymfoidní tkáně. Eradikační terapie infekce H. pylori odstraní důvod zánětové reakce a může sama o sobě vést k regresi lymfomu. Platí tedy, že zánětový proces má v nádorovém bujení své pozitivní, ale také vysoce negativní prvky.
Hluboké poznání zánětu na úrovni genů, signálních drah, subcelulárních struktur, buněk, tkání, orgánů a celého organismu umožňuje lepší chápání patogeneze mnohých nemocí. To je předpokladem cílených terapeutických zásahů do zánětu. Pomineme-li již osvědčené postupy, které zahrnují např. kortikosteroidy s jejich širokým působením a mnohými nežádoucími vedlejšími účinky, a postupujeme-li přes daleko cílenější protizánětové a imunosupresivní látky, jakými je např. cyklosporin A, dostáváme se k nové, tzv. biologické terapii. Rozumíme tím aplikaci biologicky aktivních látek, nejčastěji rekombinantních cytokinů nebo monoklonálních protilátek, které mohou specificky neutralizovat konkrétní složky zánětu. Výsledkem je účinná terapeutická manipulace se zánětovou odpovědí, která je dobře uplatnitelná především u nemocných trpících imunopatologickými chorobami. Je nepochybné, že tyto postupy se již nyní klinicky osvědčily. To dává naději, že budou postupně přinášeny další ještě účinnější a šetrnější způsoby, jak nemocným trpícím různými formami poškozujícího zánětu pomoci. Je nepochybné, že budou k dispozici i preparáty, které budou pozitivně modulovat obranný zánět namířený proti patogenním mikroorganismům nebo optimalizovat obrannou zánětovou reakci u nemocných s nádorovými chorobami.
Je nepochybné, že naše znalosti zánětu od dob Paracelsa nesmírně pokročily. Zároveň je však jasné, že jsme stále ještě v začátcích pochopení tohoto nejkomplexnějšího biologického děje v živém organismu.

Ústav klinické imunologie a alergologie
Univerzita Karlova, Praha,
Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Literatura
1. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell, 2006; 124: 783-801.
2. Ballow, M.: Biologic immune modifiers: trials and tribulations - are we there yet? J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 118: 1209-15.
3. Hughes S., Kelly P. Interactions of malnutrition and immune impairment, with -specific reference to immunity against parasites. Parasite Immunol, 2006; 28: 577-588.
4. Prioult G., Nagler-Anderson C. Mucosal immunity and allergic responses: lack of regulation and/or lack of microbial stimulation? Immunol Reviews, 2005; 206: 204-218.
5. Singh B. Stimulation of the developing immune systém can prevent autoimmunity. J Autoimmunity, 2000; 14: 15-22.