Mastné kyseliny a jaterní tkáň
Rozvoj inzulinové rezistence v játrech je rovněž úzce spjat s působením NEMK. U zdravých lidských probandů i u pacientů s diabetes mellitus 2. typu bylo prokázáno zvýšení produkce glukózy (glukoneogeneze) při experimentálním zvýšení hladiny volných mastných kyselin. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu dochází tak ke zvýšení glykogenolýzy i glukoneogeneze současně a jaterní tkáň se stává zdrojem glukózy uvolňované do cirkulace. Tato zvýšená nálož glukózy ovšem přichází za situace, kdy svalové buňky kvůli paralelně vzniklé inzulinové rezistenci nejsou schopny glukózu dostatečně z cirkulace odklízet. Má-li být za těchto okolností udržena normální hladina glukózy v krvi, musí být zvýšena produkce inzulinu v pankreatických β-buňkách.

Mastné kyseliny a pankreatické β-buňky
Ani pankreatické β-buňky nejsou uchráněny před účinkem cirkulujících NEMK. Dlouhodobé působení vyšší koncentrace NEMK vede ke snížení glukózou stimulované sekrece inzulinu z pankreatu. Mezi molekulárními mechanismy zodpovědnými za tento jev je zvažována interakce NEMK s glukózovým transportérem, indukce oxidativního stresu a zvýšená intracelulární produkce ceramidu. Rovněž interakce NEMK s biosyntézou inzulinu, proinzulinu a transkripcí genu pro inzulin byly popsány a mohou se podílet na výše popsaném efektu.
Při protrahované expozici NEMK ztrácejí β-buňky schopnost adekvátně zvýšit sekreci inzulinu a dochází ke vzniku pankreatické dysfunkce. Pokud je zároveň přítomna inzulinová rezistence ve svalové tkáni a produkce glukózy v játrech, dochází k porušení glukózové homeostázy a vzniku diabetes mellitus 2. typu.

Intramyocelulárně uložené lipidy ve vztahu k inzulinové rezistenci
Kromě negativního působení volných mastných kyselin na metabolismus myocytů se v posledních letech diskutuje i úloha ektopicky uložených lipidů v cytoplazmě svalové buňky. V případě svalové buňky dochází při ektopické akumulaci lipidů k závažným poruchám v metabolismu svalu a rozvoji inzulinové rezistence. Molekulární mechanismy zodpovědné za vznik inzulinové rezistence ve svalové buňce v důsledku nahromadění lipidových inkluzí jsou podobné s mechanismy, kterými negativně působí mastné kyseliny. Klíčovou roli zde sehrává interakce s nitrobuněčnými signalizačními kaskádami, které jsou aktivovány po navázání inzulinu na membránový receptor. Schopnost myocytů efektivně metabolizovat lipidy je dána také počtem mitochondrií a aktivitou mitochondriálních enzymů. U obézních pacientů a diabetiků 2. typu je oxidační kapacita svalové buňky snížená. Pro klinickou praxi je důležitý poznatek, že vhodný pohybový trénink vede u obézních jedinců a pacientů s diabetes mellitus 2. typu ke zvýšení počtu mitochondrií a větší oxidaci extra- i intracelulárně uložených lipidů, čímž se zlepšuje citlivost svalové buňky k účinkům inzulinu.

Tuková tkáň jako endokrinní orgán
V současnosti byla identifikována řada látek proteinové povahy, které jsou produkovány tukovou tkání. Tyto produkty jsou souhrnně označovány jako „adipokiny“ a na jejich produkci se vedle samotných adipocytů podílejí i makrofágy a další imunokompetentní buňky lokalizované v tukové tkáni. Některé z adipokinů mají efekt pouze parakrinní, většina adipokinů se ovšem dostává do krevního řečiště a působí pak typickým endokrinním způsobem ve vzdálených cílových orgánech (sval, játra, pankreas, mozek, endotelie).

Spektrem účinku představují velmi heterogenní skupinu podílející se na regulaci intermediárního metabolismu, centrální regulaci příjmu potravy, tkáňové utilizaci substrátů i regulaci inzulinové senzitivity, mají vztah k etiopatogenezi aterosklerózy a regulaci imunitních odpovědí. Obezita je charakterizována porušenými plazmatickými hladinami těchto cirkulujících adipokinů a rozvojem prozánětlivého stavu, který je asociován s rozvojem inzulinové rezistence. V následujícím textu uvedeme jako modelové zástupce tři adipokiny: adiponectin, leptin a tumor necrosis factor- α.

Adiponectin
Adiponectin je produkován téměř výlučně v adipocytech. V plazmě je přítomen v překvapivě velkém množství (koncentrace činí 2–20 mg/l) a tvoří mezi ostatními adipokiny výjimku v tom smyslu, že jeho plazmatická hladina je u osob s nadbytkem tukových zásob, diabetiků 2. typu a osob s ischemickou chorobou srdeční snížena, zatímco koncentrace ostatních adipokinů v plazmě jsou u těchto stavů většinou zvýšeny.
Adiponectin významným způsobem zasahuje do regulace sacharidového a lipidového metabolismu. Parenterální podání adiponectinu vede k výraznému zlepšení inzulinové rezistence na zvířecím modelu diabetu, dochází ke zvýšení utilizace a transportu glukózy a mastných kyselin ve svalových, jaterních i tukových buňkách. Zároveň adiponectin potlačuje glukoneogenezi v hepatocytech.
Metabolické a inzulin senzitizující účinky jsou na molekulární úrovni zprostředkovány aktivací nitrobuněčného enzymu AMP-kináza (adenosin-monofosfát aktivovaná kináza), který představuje jakousi centrální buněčnou energetickou výhybku detekující nedostatek či nadbytek energie pro buněčné procesy. Plazmatická koncentrace adiponectinu negativně koreluje s obsahem tuku v těle, BMI (body mass index), koncentrací triglyceridů, lačnou glykémií, lačnou hladinou inzulinu a různými parametry inzulinové rezistence. Naopak plazmatická hladina HDL cholesterolu je s hladinou adiponectinu asociována pozitivně.
Adiponectin zabraňuje transformaci makrofágů v pěnité buňky, snižuje expresi povrchových adhezních molekul na povrchu makrofágů a významně omezuje nežádoucí proliferaci buněk hladkého svalstva a vaziva během reparačních procesů. Účinně tak brání rozvoji a progresi aterosklerózy.

Leptin
Leptin je kromě tukové tkáně v menší míře produkován také v jiných tkáních (žaludek, játra, placenta, sval). Leptin má zásadní podíl v dlouhodobém udržování tělesné hmotnosti působením na hypothalamická centra regulující příjem potravy. Inhibuje zde neurony zodpovědné za příjem potravy a naopak stimuluje aktivitu sympatického autonomního nervového systému, čímž zvyšuje bazální energetický výdej.
U zdravých jedinců stoupá plazmatická koncentrace leptinu se zvyšujícím se množstvím tukové tkáně a skrze účinek na hypothalamická centra následně dochází zpětnovazebně k potlačení chuti k jídlu a zvýšení energetického výdeje. Leptin tak za fyziologických podmínek funguje jako dlouhodobý regulátor tukových zásob v organismu. U obézních jedinců ovšem dosud ne zcela jasnými mechanismy leptin ztrácí tuto schopnost, hovoří se o leptinové rezistenci.

Tumor necrosis factor-α
TNFαTNFα (tumor necrosis factor-α , kachexin) byl historicky prvním z řady adipokinů, který byl navržen jako spojující článek mezi obezitou a inzulinovou rezistencí. Je produkován zejména buňkami imunitního systému lokalizovanými v tukové tkáni. Na zvířecím modelu a in vitro indukuje TNFα inzulinovou rezistenci přímou interakcí s inzulinovou signalizační kaskádou. TNFα také mohutně aktivuje lipolýzu v tukové tkáni, čímž dochází ke zvýšení hladiny volných mastných kyselin v plazmě. U obézních pacientů je exprese genu pro TNFα v podkožní tukové tkáni zvýšena.

Shrnutí
Etiopatogeneze inzulinové rezistence a diabetes mellitus 2. typu není dosud plně objasněna. Poruchy v metabolismu tukové tkáně, zvýšená plazmatická hladina volných mastných kyselin a produkce hormonů v tukové tkáni představují možné mechanismy. Bude tedy úkolem pokračujícího výzkumu popsat další možné faktory podílející se na vzniku diabetes mellitus 2. typu.