Moderní trendy v léčbě roztroušené sklerózy

Léčba roztroušené sklerózy (RS) interferony přinesla pozitivní výsledky ve smyslu zpomalení klinických příznaků u řady pacientů na celém světě. Přesto jsou v posledních desetiletích zkoumány a zaváděny nové preparáty, představující novou generaci imunomodulační terapie. Článek popisuje současné terapeutické možnosti u  RS a představuje nové potenciální možnosti léčby.

Roztroušená skleróza je chronické zánětlivé demyelinizační onemocnění s různou mírou neurodegenerace centrálního nervového systému (CNS). Agresivní autoimunitní zánět a současně probíhající zánik axonů a dalších nervových struktur právě v nejranějších obdobích onemocnění výrazně ovlivňují dlouhodobou prognózu a vyžadují časný terapeutický zásah za účelem potlačení zánětu a zachování funkce neuronální transmise.  Klinický obraz je dán diseminací zánětlivých ložisek v CNS a mírou mozkové atrofie. Podle aktuálních diagnostických kritérií může být diagnóza RS stanovena již při prvních klinických projevech nemoci, přičemž pravděpodobnost rozvoje RS může potvrdit průkaz víceložiskového postižení pozorovaného na magnetické rezonanci (MR) a průkaz oligoklonálních imunoglobulinů v mozkomíšním moku. Izolovaný, náhlý vznik ložiskových neurologických příznaků v souladu s možným rozvojem RS označujeme jako klinicky izolovaný syndrom (clinically isolated syndrom, CIS). Časným stadiem roztroušené sklerózy rozumíme CIS a první měsíce klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Nejčastější formu představuje relabující-remitující forma RS (RRRS),  která je charakterizována střídáním relapsů a remisí.  Přibližně polovina pacientů přejde po 10 letech trvání nemoci do stadia sekundární progresivní RS. Toto stadium je charakterizováno pozvolným nárůstem neurologického deficitu. Primárně progresivní forma RS (PPRS) představuje asi 10 – 15 % případů. Onemocnění charakterizuje postupný nárůst neurologické symptomatiky. Průběh onemocnění je závislý na formě RS, vychází z aktivity onemocnění a podílu zánětu a neurodegenerace. 

Současná terapie RS

V terapii RS rozlišujeme léčbu k potlačení patogenetických dějů ovlivněním imunitního systému (léčba imunomodulační a imunosupresivní) a léčbu k potlačení symptomů (léčba symptomatická). Vzhledem k současným znalostem o časné a nevratné axonální lézi je doporučováno včasné zahájení léčby, a intenzivní terapeutické úsilí se tak přesouvá do úvodních stádií RS. Klinické studie zabývající se efektem léků modifikujících průběh choroby v časných stadiích prokázala, že včasnou léčbou v době prvních příznaků je možné zásadně ovlivnit další průběh nemoci. V některých zemích EU včetně ČR je pro terapii iniciální fáze RS – CIS – schválen interferon beta. Léčba relapsu – ataky –  spočívá v bolusovém intravenózním podávání vysokých dávek kortikosteroidů (methylpredisolon), a to zpravidla bez následné orální steroidní terapie. Pacient musí být preventivně zajištěn před vedlejšími účinky steroidů. Při nedostatečné odezvě intravenózních kortikosteroidů s přetrváváním klinických symptomů déle než 3 týdny lze podat bolus cyklofosfamidu. V dlouhodobé léčbě RRRS se uplatňují imunomodulační preparáty, tzv. léky modifikující nemoc – disease modifying drugs (DMD). Od roku 1993 byl postupně zaveden do léčby RS interferon beta – interferon beta-1b, interferon beta-1a, které významně snižují zánětlivou odpověď ovlivněním cytokinové sítě,  a později i glatiramer acetát, kopolymer čtyř aminokyselin (glutamin, lyzin, alanin, tyrozin), který mění reaktivitu imunitních buněk podílejících se na vzniku zánětlivých ložisek v mozku a míše. Alternativou jsou  intravenózní imunoglobuliny (IVIG),  jejichž efekt je dán přítomností molekul regulujících funkce imunitního systému. Klasická imunosuprese spočívá v podávání azathioprinu, který má na T-lymfocyty antiproliferativní vliv. Nezbytné jsou laboratorní kontroly a preventivní onkologické prohlídky. Sekundární progresivní RS je terapeuticky hůře ovlivnitelná – určitou účinnost prokázal interferon beta-1b, dosáhnout stabilizace lze imunosupresivní léčbou – pulsními intravenózními dávkami steroidů spolu s cyklofosfamidem nebo mitoxantronem. V některých případech lze stav ovlivnit opakovanými sériemi intravenózních steroidů. Terapie PPRS bývá neúspěšná, přesto se zkouší případný efekt imunosupresivní terapie.

V indikaci RS s vysokou aktivitou onemocnění byla v posledních letech zkoušena monoklonální protilátka (MP) pro RRRS – natalizumab (Tysabri), který byl již uveden na trh ve většině zemí EU, včetně ČR. Jedná se o selektivní inhibitor adhezní molekuly, vážící se na α4-podjednotku humánních integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. Specificky se váže na α4β1 integrin blokující interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární buněčnou adhezní molekulou – 1 (VCAM-1), ligandy osteopontinu a alternativně spojenou doménou fibronektinu, spojovacího segmentu – 1 (CS-1). Blokuje interakci α4β7 integrinu s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou – 1 (MadCAM-1). Narušení těchto molekulárních interakcí brání transmigraci mononukleárních leukocytů endotelem do zanícené parenchymální tkáně. Další mechanismus působení může spočívat v potlačení probíhajících zánětlivých reakcí v nemocných tkáních inhibicí interakce leukocytů  s expresí α4 s jejich ligandy  v extracelulární matrici a na parenchymálních buňkách.  Preparát má dle výsledků studií dvojnásobně vyšší efektivitu oproti stávajícím lékům první volby ve všech sledovaných parametrech, mj. 68% snížení počtu relapsů a 92% snížení aktivity nemoci prokazatelné při sledování gadoliniem se sytících lézí bílé hmoty mozkové v obraze magnetické rezonance. V souvislosti se zaznamenaným rizikem vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je natalizumab povolen pouze k monoterapii a předpokládá se zařazení léčených pacientů do mezinárodní databáze ke sledování dlouhodobé bezpečnosti preparátu.

U maligních průběhů se rýsují nové možnosti v podobě autologní transplantace kmenových buněk, resp. nastimulovaných hematopoetických CD34+ kmenových buněk z kostní dřeně do periferie, tj. aplikací vysoké dávky cyklofosfamidu spolu s růstovými faktory. Podávání vysokých dávek cytostatik likviduje krevní a imunitní buňky. Následně
jsou pacientovi do oběhu navráceny CD4+ kmenové buňky.

Symptomatická léčba je zaměřena na potlačení klinických projevů onemocnění. Spasticitu tlumíme myorelaxancii, lokálně aplikací botulotoxinu do spastického svalu, nebo zavedením baclofenové pumpy. Sfinkterové obtíže léčíme na základě urodynamického vyšetření, zpravidla farmakologicky, v případě močového rezidua tzv. čistou intermitentní autokatetrizací. Centrální neuropatickou bolest ovlivňujeme karbamazepinem nebo gabapentinem, nově pak pregabalinem.  Deprese a anxiozita má být léčena farmakologicky, obecně se preferují preparáty typu SSRI, které nemají tlumivý účinek. Únava je částečně ovlivnitelná amantadinem,  nootropiky, doporučuje se pravidelná fyzioterapie včetně aerobního tréninku. Při opakovaných virózách podáváme preventivně amantadin, případně intramuskulární imunoglobuliny. Podpůrnou léčbu RS představuje mj. vitamíno-  a enzymoterapie.

Nové terapeutické možnosti

Přes uspokojivé výsledky má současná medikace RS své limity – jejich účinnost není stoprocentní a dlouhodobá intervenční aplikace přináší řadu úskalí snižujících léčebný efekt. Proto jsou intenzivně hledány nové cesty či odlišná léčebná schémata. V současné době probíhají klinické studie mapující efekt nových orálních a parenterálních léků v indikaci RRRS, event. PPRS.

V popředí odborného zájmu stojí v současné době zejména terapie vedoucí k potlačení vlastních etiopatogenetických mechanismů tohoto onemocnění. Jedná se zejména o  Fingolimodu (FTY 720), modulátor sfingosin-1 fosfátového receptoru (S1P1), inhibující T-lymfocyty v jejich schopnosti uvolňování z lymfatických uzlin do krevní cirkulace. který ovlivňuje neurogenezi a další neuronální buněčné funkce. Dalším významným orálním preparátem je Cladribin, purinový nukleosidový analog, ze skupiny cytostatik, inhibujících syntézu jak RNA, tak DNA. Výsledky těchto a další řady dalších klinických studií deklarují efekt terapie jak redukcí aktivity na MR, tak snížením počtu relapsů onemocnění.

Přesto, že dosud neexistuje terapie vedoucí k úplné úzdravě RS, lze říci, že současné terapeutické možnosti mohou při správně vedené intervenci značně přispět ke zlepšení kvality života pacientů postižených tímto nelehkým onemocněním.

Autor:
Doc. MUDr. Jan Mareš, Ph.D.
Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc
© Jan Mareš, 2010

1. Havrdová E et al. Neuroimunologie. Praha : Maxdorf; 2001, 451 s.
2. Havrdová E. Význam časné léčby roztroušené sklerózy mozkomíšní. Neurologie pro praxi 2004;5:291-294
3. Rudick RA, Cookfair DL, Simonian NA, Ransohoff RM, Richert JR, Jacobs LD et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in  a phase III trial of Avonex (IFNbeta-1a) for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. J Neuroimmunol. 1999 Jan 1;93(1-2):8-14.
4. Kinnunen E, Timonen T, Pirttila T, Kalliomaki P, Ketonen L, Matikainen E, Sepponen R, Juntunen J. Effects of recombinant alpha-2b-interferon therapy in patients with progressive MS. Acta Neurol Scand 1993;87(6):457-60.
5. Felgenhauer K, Reiber H. The diagnostic significance of antibody specifity indices in multiple sclerosis and herpes virus induced diseases of the nervous system. Clin Invest 1992;70:28–37.
6. Menge T, Lalive PH, von Budingen HC, Cree B, Hauser SL, Genain CP. Antibody responses against galactocerebroside are potential stage-specific biomarkers in multiple sclerosis. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 453-9.
7. Schwarz M, Spector L, Gortler M, Weisshaus O, Glass-Marmor L, Karni A et al. Serum anti-Glc(alpha1,4)Glc(alpha) antibodies as a biomarker for relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Sci 2006; 244: 59-68.
8. Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Fujihara K et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106-12.
9. OConnor KC, Chitnis T, Griffin DE, Piyasirisilp S, Bar-Or A, Khoury S et al. Myelin basic protein-reactive autoantibodies in the serum and cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients are characterized by low-affinity interactions. J Neuroimmunol 2003; 136: 140-8.
10. Reindl M, Linington C, Brehm U, Egg R, Dilitz E, Deisenhammer F et al. Antibodies against the myelin oligodendrocyte glycoprotein and the myelin basic protein in multiple sclerosis and other neurological diseases: a comparative study. Brain 1999; 122: 2047-56.
11. Berger T, Rubner P, Schautzer F, Egg R, Ulmer H, Mayringer I et al. Antimyelin antibodies as a predictor of clinically definite multiple sclerosis after a first demyelinating event. N Engl J Med 2003; 349: 139-45.
12. Kuhle J, Pohl C, Mehling M, Edan G, Freedman MS, Hartung HP, Polman CH, Miller DH, Montalban X, Barkhof F, Bauer L, Dahms S, Lindberg R, Kappos L, Sandbrink R. Lack of association between antimyelin antibodies and progression to multiple sclerosis. N Engl J Med. 2007 Jan 25;356(4):371-8)
13. Bartoš A, Piťha J. Axonální patologie v časných stadiích roztroušené sklerózy.  Cesk Slov Neurol N 2004; 67(5): 381.
14. Ehling R, Lutterotti A, Wanschitz J, Khalil M, Gneiss C, Deisenhammer F et al. Increased frequencies of serum antibodies to neurofilament light in patients with primary chronic progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2004; 10: 601-6.
15. Eikelenboom MJ, Petzold A, Lazeron RH, Silber E, Sharief M, Thompson EJ et al. Multiple sclerosis: Neurofilament light chain antibodies are correlated to cerebral atrophy. Neurology 2003; 60: 219-23.
16. Bartoš A., Fialová L., Soukupová J, Kukal J, Malbohan I, Piťha J. Elevated intrathecal antibodies against the medium neurofilament subunit in multiple sclerosis. J Neurol 2007; 254: 20-25.
17. Silber E, Semra YK, Gregson NA, Sharief MK. Patients with progressive multiple sclerosis have elevated antibodies to neurofilament subunit. Neurology 2002; 58: 1372-81.
18. Anderson TJ, Donaldson IM, Sheat JM, George PM. Methylprednisolone in multiple sclerosis exacerbation: changes in CSF parameters. Aust N Z J Med 1990;20(6):794-7.
19. Grimaldi LME, Martino GV. CSF oligoclonal banding pattern changes in a long-surviving SSPE patient treated with α-IFN. The Italian Journal of Neurological Sciences 1991; 12(6):392-461.     
20. Racek J a kol. Klinická biochemie. Praha: Galén 2006. 2.vyd. 329 s.
21. Kaiser R, Obert M, Kaufmann R, Czygan M. IgG-antibodies to CNS proteins in patients with multiple sclerosis. Eur J Med Res 1997 Apr 21;2(4):169-72.
22. Antel JP, Birnbaum G, Hartung HP. Clinical Neuroimunology. Blackwell Science, 1998, 423s.
23. Sastre-Garriga J, Tintore M, Rovira A, Grive E, Pericot I, Comabella M et al. Conversion to multiple sclerosis after a clinically isolated syndrome of the brainstem: cranial magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid and neurophysiological findings. Mult Scler 2003; 9: 39-43.
24. Confavreux C, Chapuis-Cellier C, Arnaud P, Robert O, Aimard G, Devic M. Oligoclonal fingerprint of CSF IgG in multiple sclerosis patients is not modified following intrathecal administration of natural beta-interferon.      J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986 Nov;49(11):1308-12.
25. Saiz A, Carreras E, Berenguer J, Yague J, Martinez C, Marin P, Rovira M, Pujol T, Arbizu T, Graus F. MRI and CSF oligoclonal bands after autologous hematopoietic stem cell transplantation in MS. Neurology. 2001 Apr 24;56(8):1084-9.
26. Durelli L, Cocito D, Riccio A, Barile C, Bergamasco B, Baggio GF, Perla F, Delsedime M, Gusmaroli G, Bergamini L. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis: clinical-immunologic correlations. Neurology 1986 Feb;36(2):238-43.
27. Caputo D, Zaffaroni M, Ghezzi A, Cazzullo CL. Azathioprine reduces intrathecal IgG synthesis in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1987 Feb;75(2):84-6.
28. Sipe JC, Romine JS, Koziol JA, McMillan R, Zyroff J, Beutler E. Cladribine in treatment of chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1994 Jul 2;344(8914):9-13.
29. Meinl E, Krumbholz M, Hohlfeld R. B lineage cells in the inflammatory CNS environment. Ann. Neurol. Ann Neurol. 2006;59:880-892.
30. Bergamaschi R, Tonietti S, Franciotta D, Candeloro E, Tavazzi E, Piccolo G, Romani A, Cosi V. Oligoclonal bands in Devic’s neuromyelitis optica and multiple sclerosis: differences in repeated cerebrospinal fluid examinations. Multiple Sclerosis 2004;10(1):2-4.
31. Mehta PD, Kulczycki J, Patrick BA, Sobczyk W, Wisniewski HM. Effect of treatment on oligoclonal IgG bands and intrathecal IgG synthesis in sequential cerebrospinal fluid and serum from patients with subacute sclerosing panencephalitis. J Neurol Sci. 1992 May;109(1):64-8.
32. Caputo D, Zaffaroni M, Ghezzi A, Cazzullo CL. Azathioprine reduces intrathecal IgG synthesis in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1987;75(2):84-6.
33. Vollmer T, Key L, Durkalski V et al. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2004;363:1607-08
34. Mareš J, Muchová B, Herzig R, Urbánek K. Změny vzorce oligoklonálních proužků v likvoru nemocných s roztroušenou sklerózou během terapie interferony beta, resp. glatiramer acetátem. Pilotní studie. Čes   a slov Neurol Neurochir 2003; 66/99(2): 118-120. IF 0,047
35. Mareš J, Herzig R, Urbánek K, Podivínský J, Bekárek V, Sklenařová J, Zapletalová J, Hluštík P, Sládková V, Doležil D, Kaňovský P. Relapsing-remitting multiple sclerosis and oligoclonal band pattern during disease modifying drug  therapy. Čes a slov Čes   a slov Neurol Neurochir 2007; 70/103(6): 674-677. IF 0,07
36. Conte A, Bettolo CM, Onesti E, Frasca V, Iacovelli E, Gilio F, Giacomelli E, Gabriele M, Aragona M, Tomassini V, Pantano P, Pozzilli C, Inghilleri M. Cannabinoid-induced effects on the nociceptive system: A neurophysiological study in patients with secondary progressive multiple sclerosis. Eur J Pain. 2008 Jul 4.
37. Havrdová E. Noviny v léčbě roztroušené sklerózy. Lékařské listy. 13. 1. 2004
38. FDA Approves Novantrone For Treating Advanced Multiple Sclerosis. October 13, 2000. http://www.fda.gov/bbs/topics/answers/ans01046.html
39. Bech E, Jycke J, Gadeberg P, Hansen HJ, Malmeström C, Andersen O, Christensen T, Ekholm S, Haahr S, Höllsberg P, Bergström T, Svennerholm B, Jakobsen J. A randomized, double-blind, placebo-controlled MRI study of anti–herpes virus therapy in MS. Neurology 2002;58:31-36
40. McDonald WI, Copston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the Intrenational Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121–7
41. Jeffrey S. Fingolimod 3-Year Results Show Continued Low Relapse and Disease Activity in MS. April 25, Medscape Medical News 2008.
http://www.medscape.com/viewarticle/573504
42. Merck Serono Announces Initiation Of The ORACLE MS Trial To Evaluate Cladribine Tablets In Patients At Risk Of Developing Multiple Sclerosis. 19 Sep 2008. http://www.medicalnewstoday.com/articles/122047.php
43. Multiple Sclerosis Franchise.
http://www.tevapharm.com/research/products_ms.asp
44. Firategrast (SB683699) Surface Area Study in Multiple Sclerosis Patients. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00548769
45. Phase 2 Data Show Daclizumab Significantly Reduced Multiple Sclerosis Lesions In Patients Receiving Interferon Beta Therapy 12 Oct 2007.  Biogen Idec Inc.
http://www.medicalnewstoday.com/articles/85336.php
46. Vachová, M. Éra nových léků v terapii roztroušené sklerózy. Neurol. pro praxi 2009; 10(5): 305–308